HIV-Infektion: Eintritts- und Integrase-Hemmer

Um in eine CD4-Zelle zu gelangen, muss das HI-Virus an einen Korezeptor auf der Zelloberfläche binden, z. B. den CCR5-Rezeptor

Zwei neue Substanzgruppen sind seit kurzem verfügbar oder werden bald für die Behandlung der HIV-Infektion in den Handel kommen, und zwar CCR5-Hemmer und Integrase-Hemmer.

CCR5-Hemmer wie Maraviroc (Pfizer, in den USA als SelzentryTM , in der EU als Celsentri® zugelassen, in Deutschland seit 15. Oktober verfügbar) oder Vicriviroc sind die ersten für die Behandlung der HIV-Infektion eingesetzten Substanzen, die nicht das Virus selbst, sondern den Wirt als Ziel haben.

Der Eintritt des HI-Virus in die Immunzellen erfolgt in drei Schritten:

● Anheftung

● Triggerung

● Fusion

Der Eintritt des HI-Virus in die Immunzelle erfordert die Bindung von CD4 gefolgt von einer weiteren Interaktion mit einem von zwei Chemokin-Rezeptoren, CCR5 oder CXCR4. Ohne diesen Schritt kann keine Fusion der Membranen von Virus und Zelle stattfinden.

Die meisten HI-Viren nutzen nur den CCR-5-Rezeptor, sie werden auch als R5-Viren bezeichnet. R5-Viren werden vor allem bei neu erkrankten Patienten nachgewiesen.

Das CCR5-Protein ist ein flexibles Protein, dessen Konformation durch einen CCR5-Hemmer wie Maraviroc oder Vicriviroc geändert wird. Aufgrund der allosterischen Änderung ist die Bindung an das HI-Virus gestört.

CCR5-Hemmer sind die ersten HIV-Therapeutika, die an eine Zielstruktur des Wirts binden, sie wirken nicht direkt auf das HI-Virus. Sie verändern das Schloss der Tür für den Zutritt des Virus in die Immunzelle. Dadurch kann das Virus nicht mehr eintreten.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Maraviroc wurden unter anderem in den zwei MOTIVATE-Studien (Maraviroc plus optimal background therapy in viremic, ART-experienced patients) untersucht.

Auf der 47. Interscience Conference on Antimicrobials and Chemotherapy (ICAAC) vom 17. bis 20. September 2007 in Chicaco wurden die 48-Wochen-Daten der MOTIVATE-1-Studie vorgestellt. Die Behandlung mit Maraviroc senkte die Zahl der HIV-RNS-Kopien bei den stark vorbehandelten Patienten, die alle zusätzlich eine optimierte Hintergrundtherapie erhielten, nach 48 Wochen signifikant. Signifikant mehr Patienten erreichten eine Senkung unter 400 bzw. 50 Kopien/ml. Die Zahl der CD4-Zellen stieg signifikant in der Gruppe mit Maraviroc-Gabe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe.

Wir werden über die neue Substanz und die neuen Daten in einer der nächsten Ausgaben ausführlich berichten.

Zum Integrase-Hemmer Raltegravir (in den USA als IsentressTM, MSD Merck, Sharp & Dohme) finden Sie auf Seite 419 in diesem Heft schon eine ausführliche Darstellung. Bei der 47. ICAAC in Chicago wurden auch zu dieser Substanz aktuelle Daten präsentiert, und zwar aus Protokoll 005, einer randomisierten, doppelblinden Phase-II-Studie mit 178 Therapie-erfahrenen HIV-Patienten, die den Integrase-Hemmer oder Plazebo zusätzlich zu einer optimierten Hintergrund-Therapie erhielten. Auch hier zeigten die 48-Wochen-Daten, dass der Integrase-Hemmer eine anhaltende antiretrovirale Aktivität hat. Die Zahl der HIV-RNS-Kopien wurde signifikant stärker als in der Plazebo-Gruppe gesenkt. Zudem wurde die Substanz gut vertragen. Mit Elvitegravir befindet sich ein weiterer Integrase-Hemmer von Gilead in der klinischen Entwicklung. Man darf gespannt sein, was sich in den nächsten Jahren im Bereich der HIV-Therapie noch alles tut. In Entwicklung sind zum Beispiel auch so genannte Reifungshemmer wie Beviramat.

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