Personalisierte Medizin im Aufschwung

Das multiple Myelom ist eine unheilbare maligne Plasmazellerkrankung, die vor allem bei älteren Patienten ab 70 Jahren auftritt. Die Prognose hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert: Das mediane Gesamtüberleben liegt derzeit bei sechs Jahren. Ein wesentlicher Grund ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen, über die Sie sich auf den Seiten 84 ff. in diesem Heft einen Überblick verschaffen können. Trotz allem ist die Pathogenese immer noch nicht komplett verstanden; die klonale Zusammensetzung des multiplen Myeloms varriiert über alle Krankheitsstadien. Durch parallele Sequenzierungen des gesamten Genoms (whole genome) von 38 Tumoren und der kodierenden Bereiche (Exons) von 16 Patientenproben und den Vergleich mit normaler DNA wurden unerwartete somatische Mutationen entdeckt, die auf neue onkogene Mechanismen hindeuten [1]. Darunter waren Mutationen in Genen, die an der Proteintranslation oder Histon-Methylierung beteiligt sind, aber auch am NF-κB-Signalweg. Auch aktivierende Mutationen der BRAF-Kinase (Serin-Threonin-Kinase aus der RAF[Ras-activated factor]-Familie) wurden bei 4% der Patienten entdeckt. BRAF-Inhibitoren, darunter Vemurafenib, werden derzeit in klinischen Studien mit Patienten mit multiplem Myelom untersucht [5]. Diese „Cancer genome“-Sequenzierung von großen Probensammlungen wird auch zukünftig Einblicke in die Krebsentstehung geben und zur Identifizierung neuer Targets führen, die man nach heutigem Kenntnisstand nicht voraussagen konnte. Im Rahmen des Projekts Cancer Genome Atlas der US-amerikanischen National Institutes of Health, das 2005 ins Leben gerufen wurde, werden 500 Proben von mehr als 20 verschiedenen Tumorarten analysiert [3]. Da viele Mutationen jedoch selten vorkommen, schätzen Wissenschaftler, dass etwa 100000 Proben von 50 verschiedenen Tumoren analysiert werden müssten, um die meisten der beteiligten Gene zu identifizieren [3].

Die Entwicklung der „Next-Generation“-Sequenzierung, die auf den Seiten 102 ff. vorgestellt wird, ermöglicht nun komplexe Analysen einer fast unbegrenzten Anzahl ge- netischer Veränderungen. So kann das humane Genom mittlerweile innerhalb von 24 Stunden sequenziert werden. Diese neue Technologie schafft die Voraussetzung, vom bisherigen Ansatz der Target-basierten Suche nach spezifischen Mutationen bei individuellen Krebsarten zum umfassenden Ansatz der genom- weiten Betrachtung zu wechseln. Mit der Genehmigung des Inverkehrbringens der „Next-Generation“-Sequenzierplattform der Firma Illumina^® hat die Food and Drug Administration (FDA) die Weichen für die Integration genomischer Daten in die klinische Versorgung der Patienten gestellt. Mit dem Universal-Kit können Labore die Sequenzie- rung beliebiger Bereiche des humanen Genoms durchführen [2]. Durch die Einstufung als Medizinprodukt wurde der regulatorische Rahmen geschaffen, um die Validierung und Qualität der Tests zu gewährleisten. Wegen fehlender Genehmigung der FDA musste hingegen Ende 2013 die kalifornische Firma 23andMe ihr Angebot vom Markt nehmen, anhand von Speichelproben umfangreiche Gesundheitsdaten zu liefern [4]. In sogenannten Gesundheits- berichten erhielten die Kunden Auskunft über Krankheitsrisiken oder das Vorhandensein bestimmter Mutationen, beispielsweise dem BRCA(Breast cancer)-abhängigen genetischen Risiko oder Auskunft zu Arzneimittelwirkun- gen. Falsche (oder falsch verstandene) Ergebnisse können zu fatalen Konsequenzen führen [4].

Durch eine Gewährleistung der Qualität solcher Tests und der fachgerechten Interpretation der Daten mit Bezug auf den einzelnen Patienten könnte auch die Pharmakogenomik – die Verwendung genetischer Information, um den richtigen Arzneistoff in der richtigen Dosis für jeden Patienten zu finden – bald breit Einzug in die klinische Praxis finden.